Ήταν το 336 π.Χ όταν μετά τη δολοφονία του Φίλιππου, ο Αλέξανδρος ο οποίος ήταν μονάχα 20 ετών έγινε Βασιλιάς της Μακεδονίας. Δυο χρόνια αργότερα, τον Απρίλιο του 334 π.Χ ξεκίνησε την εκστρατεία του στην Περσία.
Ο Αλέξανδρος έφθασε στο Γόρδιο κατά τον μήνα Φεβρουάριο ή Μάρτιο του 333 π.Χ. και παρέμεινε εκεί για κάποιο χρονικό διάστημα, για να αναπαύσει τη μοίρα του στρατού που κόπιασε ιδιαίτερα μαζί του, στην Πισιδία. Την άνοιξη της ίδιας χρονιάς κατέλαβε την Καππαδοκία, και προωθήθηκε προς τις Κιλίκιες πύλες. Παρέμεινε όμως στην Ταρσό μέχρι τον Οκτώβριο για να αναρρώσει από μια βαριά ασθένεια.
Μετά τη νίκη του στην Ισσό, η προέλαση συνεχίστηκε με κατάληψη της Άραδου, Βύβλου και Σιδώνας. Το καλοκαίρι του 332 π.Χ. κατάφερε με πολλή δυσκολία και επτά μήνες πολιορκίας την κατάληψη της Τύρου. Στη συνέχεια, υπέταξε την Παλαιστίνη χωρίς προβλήματα. Αντιθέτως η άριστα οχυρωμένη πόλη της Γάζας δεν παραδόθηκε.
Στις 30 Ιανουαρίου του 330 π.Χ. πυρπόλησε την Περσέπολη, με την αιτιολογία των αντιποίνων της πυρπόλησης της Αθήνας κατά τους Ελληνοπερσικούς πολέμους. Το χειμώνα του 330 π.Χ. έφτασε στην περιοχή του Ινδο-Καύκασου όπου ίδρυσε άλλη μια Αλεξάνδρεια. Ακολούθως έφθασε στον ποταμό Ιαξάρτη όπου ίδρυσε τη μακρινότερη απ’ όλες τις Αλεξάνδρειες, την Αλεξάνδρεια Εσχάτη, σε μια περιοχή που σήμερα λέγεται Χοτζέντ.
Την άνοιξη του 327 π.Χ. ξεκίνησε για την κατάκτηση της Ινδικής χερσονήσου. Συνέχισε την πορεία του προς τον ποταμό Υδάσπη, όπου ο Ινδός βασιλιάς Πώρος περίμενε από την απέναντι πλευρά με συγκεντρωμένο στρατό ώστε να τον εμποδίσει να περάσει. Ο Αλέξανδρος έστειλε στρατιώτες να μεταφέρουν αποσυναρμολογημένα τα πλοία που είχαν χρησιμοποιηθεί στη διάβαση του Ινδού, και με την υπόλοιπη δύναμη και ενισχυμένος από 5.000 Ινδούς συνέχισε για τον Υδάσπη.
Στις όχθες του Υδάσπη ίδρυσε δύο πόλεις, τη Νίκαια και τη Βουκεφάλα (προς τιμή του αλόγου του που πέθανε εκεί). Οι κουρασμένοι σωματικά και ψυχικά στρατιώτες του συγκεντρώθηκαν στο στρατόπεδο και διαμαρτυρήθηκαν έντονα λέγοντας πως δεν ήθελαν να συνεχίσουν. Τελικά ο Αλέξανδρος αποφάσισε να επιστρέψει. Μετά από τα τελετουργικά της αποχώρησης, διαίρεσε σε τμήματα τον στρατό του και επέστρεψε στη Νίκαια και τη Βουκεφάλα, και λαμβάνοντας ενισχύσεις από την Ελλάδα στράφηκε προς τον νότο. Ναυπήγησε στόλο και πλέοντας τους ποταμούς Υδάσπη και Ινδό, με τμήματα του στρατού του στην αριστερή και δεξιά όχθη, έφθασε σε ένα σημείο όπου έδωσε φονική μάχη με τους Μαλλούς όταν και τραυματίστηκε από βέλος στο στήθος. Τελικά έφτασε στην πόλη Πάτταλα την οποία οχύρωσε και ανοικοδόμησε.
Για την επιστροφή ο Αλέξανδρος χώρισε το στράτευμά του σε τρία μέρη. Το πρώτο με αρχηγό τον Κρατερό ακολούθησε πορεία προς την Αλεξάνδρεια Αραχωσίας (Κανταχάρ) και μέσω της κοιλάδας του Ετύμανδρου εγκαταστάθηκε στην Καρμανία όπου περίμενε τον Αλέξανδρο. Το δεύτερο ήταν ο στόλος, που με αρχηγό τον Νέαρχο, παρέπλευσε τις ακτές της Περσίας όπου βρίσκονταν οι χώρες των Ωρών, των Γεδρωσιών και των Ιχθυοφάγων, προς τον μυχό του κόλπου.
Ο Αλέξανδρος επέστρεψε στη Βαβυλώνα και άρχισε να οργανώνει τον περίπλου καθώς και την κατάκτηση της ηπειρωτικής Αραβίας, και κατόπιν την εξερεύνηση των ακτών της Βόρειας Αφρικής στην οποία είχε τη βάση του το ισχυρό κράτος της Καρχηδόνας.
Λίγο πριν την αναχώρηση για την Αραβία, στις 2 προς 3 Ιουνίου 323 π.Χ. συμμετείχε σε συμπόσιο έπειτα από το οποίο εκδήλωσε πυρετό, που διήρκεσε και τις επόμενες ημέρες αναγκάζοντάς τον να μεταθέσει την ημερομηνία αναχώρησης. Μετά από μια σύντομη βελτίωση της υγείας του κατέρρευσε ξανά, χωρίς να μπορεί να περπατήσει ή να μιλήσει. Η φήμη ότι είχε ήδη πεθάνει ανάγκασε τους στρατηγούς του να επιτρέψουν σε όλους τους στρατιώτες του να περάσουν από το κρεβάτι του για να τον αποχαιρετίσουν. Με τη συνολική ασθένεια να διαρκεί 10 ημέρες, πέθανε στις 13 Ιουνίου 323 π.Χ.
