Αμερικανοί επιστήμονες που ασχολήθηκαν με τον θάνατό του διεξοδικά αναφέρουν πως οφειλόταν σε αλκοολική ηπατοπάθεια, δηλητηρίαση με αρσενικό ή στρυχνίνη, ηπατίτιδα, περιτονίτιδα, σαλμονέλωση, τραυματισμό και φλεγμονή.
Σύμφωνα με την εφημερίδα «Πολίτης», ο καθηγητής του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης Ρόμπιν Λέιν-Φοξ, που υπήρξε σύμβουλος του Ολιβερ Στόουν σε θέματα ιστορίας της ταινίας του, αναφέρει πως δεν είναι γνωστά τα αίτια του θανάτου του Αλέξανδρου.
Ο Δημήτρης Τσουτσούλης, Senior registrar του Νοσοκομείου Hammersmith του Λονδίνου, αποδίδει τον θάνατο πιθανότατα σε τυφοειδή πυρετό, σύμφωνα με αμερικανούς ερευνητές του Πανεπιστημίου του Μέριλαντ οι οποίοι διατύπωσαν τις απόψεις τους σε τεύχος της επιθεώρησης «New England Journal Medicin» στις 11 Ιουνίου 1998.
Τα περί δηλητηρίασης με στρυχνίνη, που στην εποχή του ήταν άγνωστη, από τη γυναίκα του, τη Ρωξάννη, επειδή είχε σεξουαλικές σχέσεις τάχα με τον Ηφαιστίωνα, ανήκουν στον χώρο της φαντασίας. Επίσης από την αρχαιότητα ακόμη υποστηρίχθηκε η άποψη ότι ο Αλέξανδρος δηλητηριάστηκε είτε από τον Μήδιο είτε από τον γιο του Αντίπατρου, τον Ιόλα, ο οποίος ήταν αρχιοινοχόος του. Ακόμη, ότι σε αυτή τη συνωμοσία έλαβε μέρος και ο Αντίπατρος και πως το δηλητήριο το έστειλε ο Αριστοτέλης, ο δάσκαλός του, επειδή φοβήθηκε για τον εαυτό του μετά την εκτέλεση του Καλλισθένη, που ήταν μαθητής του.
«Από προσωπική έρευνα και με την πολύτιμη συμβολή του αείμνηστου καθηγητή της Χειρουργικής Χαράλαμπου Σμπαρούνη επάνω στα συμπτώματα της πάθησης που προκάλεσε τον θάνατο του Αλέξανδρου οδηγηθήκαμε στην πιθανότερη αιτία που τον προκάλεσε. Ξέρουμε ότι αυτά κράτησαν 14 ημέρες γιατί ο θάνατός του δεν ήταν αιφνίδιος. Ας τα παρακολουθήσουμε», αναφέρει ο ομότιμος καθηγητής Ιατρικής Νίκος Παπανικολάου.
Την πρώτη ημέρα, 31 Μαΐου (15 Δαισίου) 323 π.X., ύστερα από βαρύ φαγητό και οινοποσία, αισθάνθηκε έντονο πόνο στην κοιλιά και στον θώρακα, που τον ακολούθησε εμετός, ρίγος και πυρετός. Τη δεύτερη ημέρα αισθάνθηκε εξάντληση, που δεν τον δυσκόλεψε το βράδυ να φάει και να πιει ώσπου να μεθύσει. Ο πόνος στην κοιλιά συνεχίστηκε με αντανάκλαση στον ώμο.
Ο πυρετός και το ρίγος εξακολούθησαν. Την τρίτη ημέρα ο πυρετός παρέμεινε υψηλός και συνοδεύτηκε από ιδρώτα, ρίγος και σωματική κατάπτωση. Την τέταρτη, πέμπτη, έκτη και έβδομη ημέρα η κατάσταση επιδεινώθηκε και, άρρωστος, δεν είχε καλή επικοινωνία. Την όγδοη έφτασε σε προκωματώδη κατάσταση που κράτησε ως τη δωδεκάτη ημέρα.
Παρ' όλα αυτά όρισε διάδοχός του να είναι ο «κράτιστος». Τη δέκατη τρίτη ημέρα η αναπνοή του δυσχεραίνεται και η όψη του παίρνει το χαρακτηριστικό περιτονιδικό προσωπείο, το «ιπποκράτειο προσωπείο», όπως χαρακτηριστικά λέγεται στην Ιατρική, γιατί πρώτος το περιέγραψε ο πατέρας της Ιατρικής. Τη δέκατη τέταρτη ημέρα, 13 Ιουνίου, πέθανε.
H συμπτωματολογία της πάθησης του βασιλιά της Μακεδονίας, με τα σημερινά δεδομένα της ιατρικής επιστήμης, μας οδηγεί στο συμπέρασμα ότι πέθανε από χολολιθίαση, η οποία του προκαλούσε συχνές κρίσεις.
Είναι γνωστό ότι η χολολιθίαση οδηγεί σε οξεία πυώδη ή σηπτική χολοκυστίτιδα και χολαγγειίτιδα και σε οξεία νεκρωτική ή σηπτική παγκρεατίτιδα. Ετσι γίνεται φανερό ότι αυτή πρέπει να οδήγησε στον θάνατο τον Μέγα Αλέξανδρο γιατί της αρρώστιας προηγήθηκε βαρύ γεύμα και κατάχρηση οινοπνεύματος και γιατί η εξέλιξή της είχε την τυπική εικόνα της οξείας παγκρεατίτιδας, δηλαδή διαξιφιστικό πόνο στην κοιλιά με αντανάκλαση στον θώρακα, συνοδευόμενο από εμετό, από ρίγος και πυρετό, κολλώδεις ιδρώτες, ωχρότητα, συγχυτική κατάσταση, παραλήρημα και «ιπποκράτειο προσωπείο». Στη ληξιαρχική πράξη θανάτου θα μπορούσαμε σήμερα να αναφέρουμε ως αιτία: οξεία παγκρεατίτιδα.
